打开抗体大门：AI在COVID-19中的潜在应用

单克隆抗体开发中最为耗时的一步，在于识别和鉴定。而AI抗体建模技术的进步，有望显著缩短识别周期、加快鉴定速度。如果事实证明AI真能担起这副重担，全面取代以往效率低下的手动或软件形式的海量细胞受体序列分类，抗体研发必将翻开新的历史篇章。

目前，全球民众、特别是免疫抑制人群，迫切需要能够预防和治疗COVID-19病毒的特效药。遗憾的是，COVID-19的变异一刻未停，因此不断逃逸出现有抗体的识别范畴。虽然也有各种具备广泛中和能力的抗体正在开发当中，但其亲和力又往往低于理想水平。面对种种现实难题，最近一篇论文带来了新的希望：利用AI技术显著提高抗体的结合亲和力。

研究人员Parkinson等提出了一种名为RESP的AI管线，能够高效且独立识别出高亲和力的候选抗体。在给定明确的抗体靶标之后，RESP就能选择最适合的抗体来改进现有抗体。在RESP的帮助下，研究人员将现有药物的结合亲和力提升了近20倍。这样的技术奇迹是如何产生的？RESP具备怎样的功能构造，未来又将如何改变抗体的研发思路？下面让我们一同寻找答案。

RESP各组成部分

研究人员将这套人工智能系统划分成四大组成部分。其一是要从更大的面板中为人类B细胞受体序列挑选出编码方案。B细胞携带着用于编码和产生抗体的基因序列。在快速识别人类B细胞受体序列之后，RESP即可过滤掉与研究目标无关的其他序列。

第二大组成部分是酵母筛库，用于证明突变对已识别抗体序列的相对影响。单一氨基酸的适度突变，可能会从根本上影响到特定抗体的结合与中和能力。之后，即可快速分析序列库的不同要素，例如解离率、半衰期、结合亲和力等。

第三大组成部分，是用于了解抗体潜在亲和力的分类模型。RESP能够分析并预测候选抗体的解离率，并选择亲和力最强的选项。解离率的本质，是一种与亲和力呈负相关的配体-蛋白质结合成分。解离率越低，则代表亲和力越高。研究人员指出，这套模型能够针对不同抗原进行再训练，从而进一步扩大RESP的适用范围。

第四部分负责对前三部分的数据进行汇总，预测解离率显著降低的B细胞序列，从而找到具有明显更高亲和力的抗体。总而言之，RESP的表现似乎令人印象深刻，但真正严谨的结论还要由数据来证明。

RESP测试

研究人员对RESP开展的第一项测试，就是重建序列和丢弃诱饵序列。研究人员向RESP引入了超270万个人类B细胞受体序列，以及另外270万个经过多处修改的诱饵序列。RESP系统以高于99.99%的准确率重建了540万个序列；虽然在一定程度上受到了诱饵的误导，但准确率仍然高达97.4%。

接下来，研究人员又测试了酵母筛库的有效性。他们选择的是经过批准的单克隆抗体治疗Atezolizumab，一种针对非小细胞肺癌的癌症免疫疗法，扫描了抗体编码序列中可能提高解离率的潜在修饰。在发现抗体重链中的阳性突变之后，酵母筛库揭示了超92000种至少在解离率上等于或低于Atezolizumab的独特序列。

图一：atezolizumab（淡蓝色部分）与PD-L1（粉色部分）复合物的抗原结合片段空间填充模型。

凭借重建与酵母筛库功能，RESP最终确定了21种比原始Atezolizumab亲和力更高的最终候选序列。这21种序列在残基A40、K43、T58、I70、N77、A79、S85、A97 和 R98 处通过多种组合携带突变。这些突变均未出现在原始Atezolizumab中，可能正是新的候选药物具有更高亲和力的原因。

图二：Atezolizumab重链结构中21个突变体的突变位置。重链（绿色）中的突变残基被标记为黄色；PD-L1部分为蓝色，而轻链标记为橙色。

其中4号突变体携带有I70A、A79T与A97V。与原始Atezolizumab相比，4号突变体的解离率明显更低。最终，这一突变体与抗原的纬度紧密性，达到原始获批药物的17倍。

图三：原始药物与4号突变体间的解离率比较。

重大意义

与其他用例一样，AI的参与有望显著提高抗原的研发效率。RESP中最重要的元素就是其适应性——不限于COVID-19抗体发现，也不限于特定癌症研究，适度调整后的RESP也许能用于发现一切新型抗原或者改进抗体候选物，甚至为目前的不治之症找到抗体。

如果RESP在试运行中就能找到正确的突变体，将结合亲和力增加至获批药物的17倍，那么它在现在COVID-19药物中一定也能发挥同样的效力。虽然具体还须进一步测试验证，但我们无疑有必要关注并积极推动RESP的后续发展。

RESP这类AI机制也是时候全面融入单克隆抗体的开发体系了。除了目前获批抗体所遵循的SARS-CoV-2受体结合域之外，还出现了CV3-25（由Li等提出）等能够将病毒的S1区域结合到刺突另一端的抗体。此外还有Dacon等人提出的COV44-62/79抗体，能够结合融合肽。

图四：bebtelovimab、Li和Dacon抗体的结合表位。

这些抗体中也广泛中和有多种变体，只是在结合亲和力上不及bebtelovimab或者Evusheld。在RESP的帮助下，也许我们可以对抗体做出轻微修改，借此产生更强大的单克隆抗体候选物、挽救更多人的生命。